“离子”交换，“反向”出击：一套组合拳制备99.9%高纯地夸磷索杂质1

前言

地夸磷索钠是一种用于治疗干眼症等疾病的常用药物，在其研发、生产和质量控制过程中，地夸磷索杂质1作为重要的相关杂质，受到了广泛关注。对其进行深入研究对于确保地夸磷索药物的质量、安全性和有效性具有重要意义。地夸磷索杂质1是一种核苷、核苷酸和类似物，属于（5'->5'）-二核苷酸，由两个尿苷通过磷酸二酯键连接而成。它具有较多的氢键供体和可旋转化学键，密度预测为1.907±0.06 g/cm3，酸度系数（pKa）预测为0.83±0.50，这些性质可能影响其在不同化学环境下的稳定性和反应活性。以下是地夸磷索杂质1结构信息。

图1. 地夸磷索杂质1的化学结构式

PART 01 研发背景

地夸磷索钠（Diquafosol Tetrasodium）是一种用于治疗干眼症的处方眼药水，它属于P2Y2受体激动剂，通过促进眼部自身分泌泪液的关键成分来改善干眼症状，与传统的人工泪液相比，它更侧重于“主动调节”而非单纯的“补充替代”。地夸磷索钠是一种二核苷酸衍生物，其结构与人体内的天然信号分子三磷酸尿苷（UTP）相似。它通过激活结膜上皮细胞和杯状细胞膜上的P2Y2受体发挥作用。激活P2Y2受体后，可以上调细胞内的钙离子浓度，进而促进结膜上皮细胞分泌水液，以及杯状细胞分泌黏蛋白。此外，它也可能促进脂质的分泌。通过同时促进泪膜中的水液、黏蛋白和脂质成分的分泌，地夸磷索钠能够全面改善泪膜的稳定性，修复泪膜的正常结构。

近年来，地夸磷索钠在干眼治疗领域的应用不断扩展，研究证实其对睑板腺功能障碍（MGD）相关干眼、术后干眼（如白内障术后）也有较好疗效。此外，有研究探索其在角膜损伤修复中的作用，未来或有更广泛的眼表疾病治疗潜力。作为机制明确的“功能修复型”干眼治疗药物，地夸磷索钠弥补了传统人工泪液的局限性，为干眼患者提供了更针对性的治疗选择，尤其适合中重度或黏蛋白缺乏型干眼患者长期管理。

地夸磷索杂质1是地夸磷索钠合成或制剂中产生的关键杂质之一，对药物的有效性和安全性可能产生重要影响，因此对其进行研究有助于更好地控制地夸磷索钠药品的质量，满足临床用药需求。

目前，获得地夸磷索杂质1原料主要是化学合成法，然后通过制备液相（正相和反相）、重结晶、盐析等手段进行纯化，所得产品纯度普遍较低，且因多步纯化导致最终产品收率低下，难以满足规模化生产及高纯度应用的需求，因此，开发一种高效、低成本地夸磷索杂质1制备方法具有重要的现实意义。

PART 02 研发过程

针对现有技术存在的问题，思科研发团队经过技术攻关，开发了一套全新工艺路线，本路线采用化学合成法得到地夸磷索杂质1原料，然后运用离子交换层析和反相高效液相色谱层析两步纯化技术方案，可得到高纯度地夸磷索杂质1纯度（大于99.5%）。

第一步纯化：采用阴离子交换层析，目标化合物因其电荷特性而被吸附。平衡和洗涤阶段去除非特异性结合的杂质，梯度洗脱（使用氯化钠增加离子强度）则逐步释放目标峰。层析条件如下：

平衡液为20mmol磷酸盐，pH7.0；

洗涤液为20mmol磷酸盐，pH7.0；

洗脱采用梯度洗脱，洗脱液A为20mmol磷酸盐，pH7.0； 洗脱液B为20mmol磷酸盐加1mol氯化钠，pH7.0；

第二步纯化：反相层析，反相HPLC使用C18填料（孔径>100埃，粒径10 μm），基于化合物疏水性的差异进行分离。A相（纯化水）；B相（甲醇）渐增以洗脱目标物。

经两步纯化可得到高纯度产品，以下是产品相关图谱；

图2-1. 地夸磷索杂质1成品液相色谱图

图2-2. 地夸磷索杂质1成品质谱图

图2-3. 地夸磷索杂质1的成品磷谱图

图2-4. 地夸磷索杂质1的成品氢谱图

Sinco Pharmachem（简称SINCO），专业为化学药物领域的科学家提供复杂有机小分子化合物、杂质对照品、API标准品、稳定同位素。

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