乌帕替尼关键降解杂质(乌帕替尼杂质15)的定制合成与结构确证

前言

乌帕替尼(Upadacitinib，图1)是一种高效、有选择性的JAK1抑制剂，在生化分析中，其对JAK-1的选择性比对JAK-2（参与红细胞生成）的选择性高74倍，比对JAK-3（参与免疫监视）的选择性高58倍。

在临床应用方面，目前乌帕替尼在国内获批的适应症已超过7项，主要用于治疗类风湿关节炎、克罗恩病、特应性皮炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、巨细胞动脉炎等多种自身免疫性疾病。

乌帕替尼杂质是指在乌帕替尼生产、储存或使用过程中产生的非目标化合物或降解产物。这些杂质可能对乌帕替尼的药效、安全性和稳定性产生影响。因此在药物生产和质量控制过程中需要严格监测和控制其含量，确保产品的纯度和质量符合相关标准和规定。

图1. 乌帕替尼(Upadacitinib)的化学结构式

PART 01 研发背景

乌帕替尼分子中的酰胺键和氨基甲酰基是化学稳定性的薄弱位点：根据强制降解研究，其在酸/碱性条件下易发生水解断裂；氧化与光照条件下，稠合芳环及乙基侧链易产生氧化/光解杂质，目前已报道降解杂质达十余个。与此同时，原研合成路线涉及杂环环合、甲酰化、手性吡咯烷缩合等步骤，易伴生双甲酰化副产物、(3R,4S)差向异构体、6-位乙基化杂质及Ts保护基残留（WPT-4类）等工艺杂质。

但传统路径下，此类杂质多需从强制降解混合物中制备分离：极性接近主成分，分不干净；手性中心难控，纯度波动大；碱性溶液中不稳定，收率极低。最终的结果就是：现货供应少、单价高，直接拖慢方法开发和稳定性研究的进度。

这个死循环，我们打破了。我司研发团队基于乌帕替尼的降解与工艺杂质特征，经过定制合成与分离纯化，现已成功推出乌帕替尼杂质15(Upadacitinib Impurity 15) ：U19866 (图2)， 为有关物质方法开发与稳定性研究提供更具性价比的对照品。

图2. 乌帕替尼杂质15(Upadacitinib Impurity 15)，U19866

PART 02 研发过程

乌帕替尼杂质15 的合成具有一定难度，涉及多步反应与严格的纯化控制。研发团队基于乌帕替尼的降解与工艺杂质特征，完成了该杂质的定向合成与分离纯化，并通过核磁（H-NMR，图3-1）、质谱（MS，图3-2）、高效液相（HPLC，图3-3）等手段完成结构确证。每一批次均建立可追溯档案，确保批间一致性与数据完整性，让对照品真正经得起检验。

现在我司有着大量的乌帕替尼杂质标准品备库，欢迎采购。

图3-1.乌帕替尼杂质15的H-NMR图谱

图3-2. 乌帕替尼杂质15的MS图谱

图3-3.乌帕替尼杂质15的HPLC图谱

PART 03 应用场景

参考文献